Come ti coccolo con le metilcitosine

Dopo questo titolo pochi accetteranno le mie avances, ma se avrete la pazienza di continuare a leggere, sono pronta a scommettere che vi ricrederete. La sfida che sto per raccontarvi è stata raccolta da Tie-Yuan Zhang e dai colleghi della canadese McGill University e del Singapore Institute for Clinical Sciences. Il frutto dei loro sforzi è stato recentemente pubblicato da


Dopo questo titolo pochi accetteranno le mie avances, ma se avrete la pazienza di continuare a leggere, sono pronta a scommettere che vi ricrederete. La sfida che sto per raccontarvi è stata raccolta da Tie-Yuan Zhang e dai colleghi della canadese McGill University e del Singapore Institute for Clinical Sciences. Il frutto dei loro sforzi è stato recentemente pubblicato da The Journal of Neuroscience. Questi ricercatori sono affascinati dalla connessione, ormai nota da tempo, tra coccole e psicopatologie.

Infatti risalgono ormai agli anni ’90 alcuni studi su ratti con madri predisposte o meno ad essere coccolone. Osservando i figli quando ormai erano già cresciutelli, gli studiosi avevano notato che la progenie delle madri più “snaturate” è più reattiva allo stress e mostra difetti nella sintesi del GABA o acido gamma-aminobutirrico, il principale neurotrasmettitore inibitorio dei mammiferi. A queste caratteristiche si associa un rischio di psicopatologie quali schizofrenia e depressione.

Ma a questo punto Tie-Yuan Zhang e gli altri si sono posti qualche domanda. La correlazione tra cure parentali e sviluppo del sistema nervoso è diretta? Quali sono i meccanismi sottesi?

Adesso vi tocca un piccolo ripasso di neurobiologia, ma prometto che sarò breve. Il GABA, di cui abbiamo parlato poco fa, viene sintetizzato a partire dal glutammato grazie all’enzima decarbossilasi dell’acido L-glutammico (GAD1 per gli amici). Guarda caso, se il GABA è inibitorio, il glutammato è invece il principale neurotrasmettitore eccitatorio.

Questa breve introduzione ci serve per capire per quale ragione alcuni ricercatori si siano messi a studiare i cervelli di pazienti schizofrenici (fortunatamente post-mortem!). Questi studi infatti hanno rivelato come il promotore del gene che codifica per l’enzima GAD1 sia in questi casi iper-metilato. I neuroni corticali di questi pazienti inoltre mostrano un’elevata espressione di DNA metiltransferasi 1 (DNMT1), responsabile proprio di questa metilazione. Come abbiamo già avuto modo di dire, la metilazione è spesso associata al silenziamento dei geni: meno GAD1 implica minor produzione di GABA e quindi maggior glutammato a spasso per il cervello, da cui gli stati patologici.

Ma da dove viene questa diversa regolazione del promotore per GAD1? Proprio a questo proposito interviene il lavoro dei nostri amici del Canada e di Singapore, ancora una volta sui ratti.

La metilazione è regolata dalle coccole, ovviamente! Questa è stata la scoperta dei nostri impavidi ricercatori. Chi di voi se lo sarebbe mai aspettato? L’effetto è tessuto specifico: le coccole controllano infatti la produzione della decarbossilasi specificamente a livello dell’ippocampo. Questa struttura fa parte del famoso sistema limbico, che supporta molte funzioni, inclusi emozione, comportamento, memoria a lungo termine, olfatto ed orientamento spaziale.

Tie-Yuan Zhang e colleghi hanno scoperto che un maggior numero di coccole aumenta l’associazione al promotore di GAD1 di un fattore di trascrizione importante per lo sviluppo del sistema nervoso: NGFI-A. Questo effetto sembra proprio dipendere dalle interazioni tra mamma e cucciolo. La progenie adulta di madri coccolone mostra infatti una ridotta espressione ippocampale di DNA metiltransferasi 1 (DNMT1) che si riflette nella scarsa metilazione a livello del promotore di GAD1 ed in un maggior livello di acetilazione: segnali di apertura del DNA. NGFI-A può così accedere al gene GAD1 e indurne la trascrizione: la decarbossilasi produce così GABA e le funzioni cerebrali sono assicurate, almeno per questi bamboccioni coccolati!

Come ci si può aspettare in questa danza di geni e fattori anche il recettore per la serotonina è coinvolto. Anche il noto ormone della felicità aumenta infatti l’espressione di GAD1 a livello dell’ippocampo.

Cosa succede invece ai figli delle madri snaturate? Nei ratti adulti meno mammoni l’aumentato livello di metilazione del DNA lungo il promotore di GAD1 ne riduce l’accessibilità per NGFI-A e conseguentemente causa una diminuita trascrizione della stessa GAD1. Poca decarbossilasi, poco GABA, tanto glutammato: le funzioni cominciano a vacillare! In queste situazioni siamo a rischio di danni cognitivi, schizofrenia, depressione e simili. A riprova della base epigenetica della patologia, il trattamento degli schizofrenici con L-metionina acuisce i sintomi psicotici.

Cosa significa tutto questo? Anzitutto questi studi suggeriscono che differenze nelle cure materne possono regolare lo stato epigenetico di geni coinvolti nelle psicopatologie e di conseguenza la loro espressione. Quindi queste modificazioni epigenetiche devono verificarsi durante lo sviluppo dell’organismo e possono associarsi così a disordini di salute mentale riscontrati in fase adulta. La plasticità epigenetica è estremamente importante per i neuroni, che sono una popolazione di cellule altamente stabile, ma molto dinamica dal punto di vista del fenotipo. Proprio per questa ragione, mentre la DNMT1 agisce normalmente soprattutto negli stadi precoci dello sviluppo degli individui, nei neuroni essa è molto attiva anche in fase adulta.

Ancora una volta, quindi, vi ho raccontato di alterazioni della metilazione del DNA che sono alla base della regolazione ambientale del genotipo di un organismo. Come dire: le modificazioni epigenetiche sono post-it che la cellula appone sul DNA in risposta a ciò che le accade intorno. La loro importanza viene evidenziata dall’influenza che esercitano su numerose funzioni, incluse quelle neurali e legate alla salute mentale.

Sono sicura che, in fondo in fondo, ora tutti volete le coccole alle metilcitosine!

Ilaria Panzeri


Riferimenti
Tie-Yuan Zhang, Ian C. Hellstrom, Rosemary C. Bagot, Xianglan Wen, Josie Diorio and Michael J. Meaney. Maternal care and DNA methylation of a glutamic acid decarboxylase 1 promoter in rat hippocampus. The Journal of Neuroscience, 30(39):13130 –13137, 2010.

Fonte dell’immagine: Wikimedia Commons