Drosha, la versione beta dei sistemi antivirali di batteri piante e animali

Una proteina umana coinvolta nella regolazione genica possiede una funzione antivirale evolutivamente conservata in vertebrati ed invertebrati. Questa scoperta induce a pensare che, nonostante la loro diversità, i sistemi immunitari di tutti gli organismi si siano evoluti a partire da un singolo antenato comune

I virus hanno evoluto diversi meccanismi per invadere le cellule di batteri, piante e animali. Siamo in ‘guerra’ con loro da oltre un miliardo di anni. Questa corsa alle armi evolutiva ha spinto una drammatica diversificazione dei virus e delle risposte immunitarie dei loro ospiti. Anche se i più antichi sistemi antivirali sono ormai scomparsi, i ricercatori sperano di comprenderne il funzionamento studiando le tracce molecolari che sono rimaste, come fossili, nei sistemi immunitari delle cellule degli organismi moderni. Sebbene differiscano per complessità e modalità di funzionamento, alla base dei sistemi antivirali di batteri, piante e animali ci sono sempre delle proteine appartenenti alla famiglia delle RNasi III specializzate nel tagliare i filamenti di RNA (a singolo o doppio filamento).

Questa capacità è sfruttata dalle cellule di piante e invertebrati (e in misura minore anche dai vertebrati) per eliminare l’RNA di origine virale attraverso un meccanismo chiamato di RNA interference (RNAi): in questo processo, piccoli frammenti di RNA lunghi poche decine di basi, appaiandosi con le regioni complementari di RNA virale, innescano un macchinario molecolare che porta al taglio del filamento di RNA bloccando la replicazione del virus. Oltre ad avere un ruolo nella difesa cellulare, alcuni enzimi della famiglia delle RNasi III partecipano anche alla regolazione genica attraverso la produzione di microRNA (miRNAs), una speciale classe di RNA che regola l’espressione genica dei trascritti cellulari attraverso lo stesso meccanismo molecolare e lo stesso principio di funzionamento dell’RNAi.

Un team di ricerca internazionale, guidato da Benjamin tenOever, un virologo della scuola di medicina di Icahn al Monte Sinai di New York, ha recentemente pubblicato su Nature una ricerca che evidenzia come una RNasi III chiamata Drosha, che nei vertebrati è abitualmente implicata nella biogenesi dei miRNAs, partecipa anche alla risposta immunitaria. In caso di infezione virale Drosha che normalmente si trova nel nucleo, migra nel citoplasma dove taglia l’RNA virale e modifica l’ambiente cellulare per inibire la replicazione del virus.

I ricercatori hanno osservato che questa risposta antivirale di Drosha è conservata in piante, artropodi, pesci e mammiferi forse come retaggio di un suo lontano passato come proteina antivirale. Questi risultati hanno spinto gli autori ad ipotizzare che le RNasi III rappresentino uno dei più precoci sistemi di caccia ai virus sviluppato dalle cellule progenitrici di piante ed animali, e che i diversi sistemi immunitari oggi esistenti si siano evoluti a partire dagli stessi enzimi.

A supporto di questa ipotesi evolutiva, ci sono anche i risultati dell’analisi molecolare che hanno mostrato come, sebbene Drosha sia implicata nella regolazione genica che è una funzione specifica degli eucarioti, la porzione di sequenza proteica (ovvero il dominio) che la fa funzionare come RNasi III conserva molte similitudini con le RNasi III batteriche. Mentre i membri della famiglia delle RNasi III umane implicate nella risposta antivirale sono molto dissimili dalle equivalenti batteriche sebbene partecipino ad un processo (quello dell’RNAi) che è comune a eucarioti e batteri.

Secondo gli autori, questo risultato per certi versi sorprendente è spiegabile se si considera che mentre gli enzimi coinvolti nei sistemi antivirali dei diversi organismi si siano dovuti evolvere molto e velocemente sotto la spinta delle pressioni selettive imposte dalla corsa agli armamenti tra ospite e patogeno, i corrispettivi enzimi implicati nella sintesi dei miRNAs hanno subito cambiamenti minori e conservano le tracce dei primi meccanismi eucariotici di RNAi derivanti dai sistemi batterici.

Queste conclusioni hanno suscitato un vivace dibattito tra gli scienziati, alcuni autori tra cui Donald Court, un genetista del National Cancer Institute di Frederick, Maryland, hanno criticato queste conclusioni sottolineando che le RNasi III hanno numerose funzioni e che i diversi sistemi immunitari possono anche aver acquisito indipendentemente le proteine necessarie senza averle dovute ereditare. Altri invece, come Bryan Cullen, un virologo della Duke University di Durham, North Carolina sono stati intrigati dal lavoro e sperano che questa ipotesi possa essere approfondita in futuro studiando le malattie infettive.


Riferimenti:

Aguado et al., 2017 RNase III nucleases from diverse kingdoms serve as antiviral effectors, Nature 547,114–117 doi.org/10.1038/nature22990

Amy Maxmen A billion-year arms race against viruses shaped our evolution Nature news doi:10.1038/nature.2017.22191

Immagine: CC0 Public Domain