Epìstasi e complessità del genoma

Uno dei risultati collaterali di queste modalità di funzionamento del genoma è che spesso mutazioni che avvengono su un gene hanno effetti assolutamente diversi da quello che ci si attenderebbe considerando singolarmente l’espressione del gene mutato, poiché essa viene mascherata,  dalla funzionalità di un altro gene. Questa “deviazione” o “copertura” degli effetti fenotipici attesi in conseguenza di una mutazione, viene normalmente

Uno dei risultati collaterali di queste modalità di funzionamento del genoma è che spesso mutazioni che avvengono su un gene hanno effetti assolutamente diversi da quello che ci si attenderebbe considerando singolarmente l'espressione del gene mutato, poiché essa viene mascherata,  dalla funzionalità di un altro gene. Questa "deviazione" o "copertura" degli effetti fenotipici attesi in conseguenza di una mutazione, viene normalmente definita dai biologi molecolari come epìstasi (dal greco "epì" + "stasis", ovvero "stare sopra, prevalere").

Lo studio di questo effetto è di enorme importanza per la comprensione dell'evoluzione, in quanto l'epistasi determina in maniera abbastanza diretta l'efficienza della selezione naturale nel "vedere", e dunque nel poter eliminare, le mutazioni potenzialmente deleterie in una popolazione; sappiamo infatti che, benché l'adattamento delle popolazioni dipenda essenzialmente da occasionali mutazioni vantaggiose, la maggior parte delle variazioni di sequenza del genoma sono da considerarsi neutre oppure deleterie e, in quest' ultimo caso, dovrebbero venire opportunamente riconosciute ed eliminate dal pool genico della popolazione dalla selezione naturale. Molti evoluzionisti concordano inoltre sul fatto che l'epistasi abbia giocato un qualche ruolo chiave nell'origine della riproduzione sessuale, nell'evoluzione della ploidia (la duplicazione, o, più in generale, la moltiplicazione, dell'intero corredo cromosomico), dell'isolamento riproduttivo e dell'accumulo di mutazioni deleterie in piccole popolazioni.

Molti studi hanno cercato di quantificare e trovare modelli generali di descrizione dei possibili effetti dell'epìstasi, ma è risultato veramente molto difficile trarre conclusioni universali sulle direzioni in cui può agire questo fenomeno. Un recentissimo studio condotto da due ricercatori dell'Istituto di Biologia  Molecolare e Cellulare delle Piante di Valencia in Spagna, Rafael Sanjuan e Santiago Elena, i cui risultati sono apparsi in un articolo sull'ultimo numero della rivista PNAS, ha cercato di stabilire se sia possibile rintracciare una qualche correlazione tra le modalità in cui si esplica l'epistasi e la complessità del genoma attraverso un approccio comparativo, cioè analizzando e confrontando 21 diversi casi di epistasi in quattro differenti gruppi sistematici (virus, batteri ed eucarioti unicellulari e pluricellulari). In linea teorica, l'accumulo di mutazioni casuali dovrebbe determinare una progressiva diminuzione della fitness, allo scopo appunto di ridurre progressivamente il carico di geni mutati dal pool genico della popolazione, e, in particolare dovrebbe avere un'azione di tipo sinergico (cioè all'aumentare del numero di mutazioni accumulate anche il ritmo con cui la fitness si abbassa dovrebbe accelerare).

Gli autori del lavoro hanno potuto mettere in evidenza che in realtà nei virus e nei batteri si riscontra con una frequenza che si avvicina all'unità un effetto dell'epistasi di tipo antagonista (cioè una tendenza delle mutazioni multiple interagenti a mitigare piuttosto che a rinforzare l’ effetto di diminuzione della fitness); negli eucarioti unicellulari sembrerebbe invece che l'epistasi abbia un effetto medio trascurabile, con un risultato finale di poco diverso da quello che si otterrebbe tenendo in considerazione gli effetti indipendenti dei geni mutati. Negli eucarioti superiori si assiste ad una netta transizione verso effetti di tipo sinergico. Come può essere spiegata questa differenza?

L'abilità dei sistemi complessi (quali possono essere considerati gli articolatissimi genomi degli eucarioti) di tamponare le perturbazioni aggiustando e rimodellando la loro rete di interrelazioni, genera una robustezza del sistema agli sconvolgimenti mutazionali e ambientali. Mentre il genoma di un organismo pluricellulare accumula mutazioni, gli effetti deleteri di queste ultime possono essere “bypassati” tramite l'utilizzo di vie metaboliche alternative, con l'uso e l’attivazione di circuiti genomici non alterati che consentono il continuo e corretto funzionamento della celllula. Tuttavia, se il numero di mutazioni deleterie e "non viste" dalla selezione naturale sale eccessivamente, per quanto resiliente (cioè robusto, insensibile alle perturbazioni) possa essere il sistema genoma, si raggiungerà un punto in cui le vie metaboliche e di regolazione alternative non saranno più in grado di impedire il collasso del sistema stesso. Per questa ragione, l'epistasi di tipo sinergico viene interpretata dai ricercatori come una proprietà emergente di un sistema complesso, robusto e altamente ridondante (come il genoma eucariote) per evitare l'accumulo eccessivo di mutazioni deleterie e i relativi effetti disadattativi – e talora disastrosi- in una popolazione.


Astrid Pizzo