Le conoscenze pregresse in materia, suggeriscono che i tessuti umani sono costituiti da cellule tipiche con un corredo genetico omogeneo e regolare. Oggi sappiamo che non è così. In realtà, il nostro corpo è un mosaico complesso costituito in diversa misura, da popolazioni cellulari (cloni), portatori di mutazioni acquisite (somatiche). Tali mutazioni spesso sono a carico di geni coinvolti nella genesi del cancro (oncogeni). Le prime evidenze di questo fenomeno, battezzato mosaicismo genetico, provengono da modelli matematici applicati ai dati provenienti dal sequenziamento di DNA, analizzato prima e dopo la comparsa del tumore. Indipendentemente dalle stime specifiche, queste analisi hanno fornito prove indirette che una frazione delle mutazioni riscontrate nei tumori sarebbe presente nelle cellule anche in assenza di cancro.

Successivamente, studi mirati sul DNA di tessuti sani, hanno fornito prove dirette di mosaicismo, rivelando la presenza di un gran numero di mutazioni negli oncogeni e dei corrispettivi cloni cellulari, soprattutto nella pelle, nel sangue e nell’esofago. La presenza nei tessuti sani di cloni cellulari con mutazioni associate ai geni del cancro, lascia presupporre che diversi passaggi intervengano nell’evoluzione del tumore, a partire dalle prime mutazioni fino alla crescita benigna e allo sviluppo del tumore vero e proprio.

Un gruppo di ricercatori del Broad Institute of Massachussets Institute of Tecnology (MIT) di Cambridge, ha confermato l’esistenza del mosaicismo genetico rilevando la crescita e l’espansione di cloni mutanti attraverso i tessuti sani. La scoperta, descritta in uno studio su Science, è scaturita dall’analisi dei dati provenienti dal sequenziamento dell’RNA anziché del DNA. Il razionale dello studio, consiste nel fatto che le mutazioni a carico del DNA codificante, possono essere rilevate nel corrispondente RNA. Ipotizzando che un’accurata analisi delle sequenze di RNA proveniente da tessuti sani riveli le mutazioni e quindi i cloni mutanti all’interno del campione, gli scienziati hanno analizzato un’ampia collezione di sequenze di RNA proveniente dal Genotype Tissue Expression project (GITEx), un database costituito da 6700 campioni rappresentativi di 29 diversi tessuti, provenienti da 500 individui sani.

L’analisi è stata compiuta tramite un modello matematico all’avanguardia, estremamente preciso e sensibile, interamente sviluppato al Broad Institute e denominato RNA-MuTect. L’affidabilità di RNA-MuTect è stata validata grazie all’utilizzo in numerosi studi di genomica del cancro. Quando il modello è stato applicato alla collezione di RNA GITEx proveniente da tessuti sani, gli scienziati hanno scoperto mutazioni multiple a carico di oncogeni conosciuti in quasi tutti i tessuti degli individui studiati. Questa scoperta conferma che diversi set di mutazioni danno origine ai corrispondenti cloni cellulari che si espandono nei corrispettivi tessuti. I tessuti con il maggior numero di mutazioni somatiche sono risultati la mucosa dell’esofago, la pelle e i polmoni. Queste scoperte suggeriscono che i tessuti più esposti a fattori ambientali sono più inclini a sviluppare il mosaicismo e che tra i fattori determinanti ci sono anche il tasso di proliferazione tipica del tessuto e l’età dell’individuo.

Sorprendentemente per un tessuto sano, il gene più frequentemente mutato, identificato nello studio, è stato TP53, noto come il “Guardiano del Genoma” perché implicato nella riparazione del DNA danneggiato, e notoriamente coinvolto nello sviluppo di numerose patologie tumorali. Alcuni di questi cloni potrebbero essere il risultato della deriva genetica. Altri potrebbero originarsi dalla selezione positiva guidata da fattori specifici del tessuto. Grazie a queste scoperte, ora sappiamo che il mosaicismo genetico è presente in un’ampia gamma di tessuti e che questa situazione può essere considerata la “nuova normalità”.

Il passo successivo sarà individuare come le cellule di questi cloni che sono “normali”, possano evolversi in tumori, in modo da poter intervenire sempre più precocemente con nuovi approcci clinici (Pikaia ne ha parlato qui) e strategie preventive mirate.

Riferimenti:
Yizhak, K. et al. 2019. RNA sequence analysis reveals macroscopic somatic clonal expansion across normal tissues. Science 364, eaaw0726.

Immagine: da Pixabay