Il lungo viaggio del DNA neandertaliano nel nostro genoma

Nel corso degli ultimi anni abbiamo accumulato sempre più evidenze che indicano come Homo sapiens e Neanderthal si siano incrociati in Eurasia circa 47.000 anni fa (ne abbiamo parlato nell’approfondimento sull’eredità genetica neandertaliana e in quello sulle prime ibridazioni in Israele).

Il risultato di quegli incontri è ancora oggi ben visibile nelle popolazioni attuali non africane, in cui circa l’1–2% del genoma deriva dai Neanderthal. Secondo alcune ricostruzioni, però, il contributo di DNA neandertaliano nelle popolazioni sapiens sarebbe stato per molto tempo decisamente più abbondante (probabilmente superiore al 5%), per cui una parte consistente di tale DNA sarebbe quindi scomparsa nel corso del tempo. Il nostro genoma non è dunque semplicemente un archivio degli incroci avvenuti nel passato, ma  può aiutarci anche a ragionare su ciò che è accaduto dopo e a comprendere meglio la nostra stessa evoluzione.

Uno studio pubblicato nei mesi scorsi sulla rivista Molecular Biology and Evolution dai genetisti Aaron Pfennig e Joseph Lachance offre un esempio particolarmente interessante di quanto oggi sia possibile ricostruire combinando genomi antichi e moderni. Gli autori hanno infatti analizzato oltre trentamila genomi raccolti nel programma statunitense All of Us. Si tratta di persone con ascendenza prevalentemente africana e in parte europea. Nelle ultime 15 generazioni, il mescolamento tra queste popolazioni negli Stati Uniti ha introdotto DNA neandertaliano, ereditato soprattutto dagli antenati europei, in un diverso contesto genetico. Lo studio ha cercato di ricostruire che cosa sia successo alle varianti genetiche originariamente ereditate dai Neanderthal una volta entrate in queste popolazioni.

Stessi geni, storie diverse

Partendo dal dato certo che l’incrocio ormai ben documentato in Eurasia ha portato DNA neandertaliano nelle popolazioni sapiens, gli autori hanno osservato che nel complesso la quantità di DNA neandertaliano osservata nei genomi moderni analizzati è molto vicina a quella attesa sulla base delle loro proporzioni di ascendenza. Pur senza escludere effetti selettivi differenti in specifiche regioni, il risultato generale indica quindi che, nelle ultime 15 generazioni, il DNA neandertaliano presente in queste popolazioni abbia avuto un’evoluzione sostanzialmente neutrale.

Andando poi a valutarne la distribuzione, Pfennig e Lachance hanno identificato alcune regioni decisamente povere di DNA neandertaliano. In particolare, queste regioni si trovano in corrispondenza o nelle vicinanze di geni coinvolti nella divisione cellulare e nella riproduzione. Tra i geni coinvolti figurano, ad esempio, ETAA1, coinvolto nel mantenimento della stabilità del genoma durante la replicazione del DNA, e FSCB, che è noto perché la proteina codificata da questo tratto di DNA è una componente strutturale e funzionale cruciale della coda dello spermatozoo che regola la motilità spermatica e di conseguenza la fertilità maschile. Queste osservazioni sono coerenti con l’ipotesi che alcune combinazioni di varianti genetiche sapiens e neandertaliane potessero produrre incompatibilità tali da ridurre, o addirittura compromettere, la fertilità degli ibridi.

Un ulteriore caso particolarmente interessante riguarda una regione del cromosoma 12 che nei genomi analizzati contiene meno DNA neandertaliano del previsto e che comprende il gene CCDC91, molto espresso nel testicolo. La stessa regione è stata però già descritta in precedenza come possibile sede di introgressione adattativa di DNA denisoviano nelle popolazioni asiatiche. È quindi possibile che una stessa regione genomica abbia avuto destini evolutivi differenti a seconda dell’origine delle varianti arcaiche e della popolazione umana nella quale queste sono state introdotte.

Pfennig e Lachance hanno nel complesso osservato la presenza di cinque ampie regioni genomiche (estese per almeno otto milioni di nucleotidi e presenti rispettivamente nei cromosomi 2, 7, 8, 10 e 17) assimilabili a “deserti di introgressione”, nelle quali il DNA neandertaliano è molto meno rappresentato del previsto. Queste regioni, di cui quattro sono state identificate per la prima volta, sono compatibili con l’azione di una selezione negativa e nel complesso la loro presenza potrebbe suggerire che gli incroci tra Neanderthal e sapiens dovettero fare i conti anche con difficoltà nell’integrazione dei due patrimoni genetici.

È ovviamente complesso oggi ricostruire quali fossero le cause concrete di eventuali incompatibilità, ma lo studio di queste regioni potrebbe aiutarci a comprenderle meglio. È interessante osservare quindi che una stessa porzione di DNA può raccontare aspetti diversi della nostra storia evolutiva a seconda del punto di vista da cui la osserviamo.

Non solo deserti

A fronte della presenza di aree povere di varianti neandertaliane, alcuni segmenti risultano invece arricchiti in DNA derivato da quell’antico incrocio ed è interessante osservare che in alcune regioni del genoma tali varianti si sovrappongono a modificazioni genomiche molto più antiche, suggerendo che una stessa porzione di genoma possa conservare le tracce di eventi avvenuti in momenti diversi della nostra storia evolutiva.

È il caso, ad esempio, di una regione del cromosoma 5 nella quale gli autori hanno osservato una quantità di DNA neandertaliano superiore a quella attesa e dove alcune varianti di origine neandertaliana si sovrappongono a elementi regolatori del gene JAKMIP2. Nella stessa area genomica sono però presenti anche una delezione nel gene STK32A, risalente a circa due milioni di anni fa, e un’inversione in SPINK14 più antica di 1,5 milioni di anni, entrambe già indicate in studi precedenti come possibili bersagli di pressioni selettive nella linea evolutiva che porta agli esseri umani moderni.

Un ulteriore caso interessante è rappresentato da una regione del cromosoma 4 in cui le varianti di origine neandertaliana si sovrappongono a elementi regolatori associati ai geni EMCN, che codifica per la produzione di una glicoproteina di membrana coinvolta nella regolazione dell’adesione cellulare, e PPP3CA, che codifica per una subunità catalitica della calcineurina, una proteina che ha un ruolo chiave nella segnalazione neuronale. Un aspetto interessante è che il gene MUC19, che appartiene alla stessa famiglia di EMCN, è stato associato in precedenza a un caso di introgressione sottoposta a selezione positiva nelle popolazioni americane, facendo ipotizzare che il mantenimento di regioni genomiche contenenti geni di questa stessa famiglia possa essere stato più volte favorito dalla selezione positiva dopo l’introgressione.

Come sottolineato dagli stessi autori, identificare regioni del genoma arricchite o impoverite di DNA neandertaliano rappresenta soltanto un primo passo, in quanto sarà ora necessario studiare il possibile contributo delle singole varianti genetiche presenti, estendendo inoltre l’analisi al cromosoma X, che risulta particolarmente povero di DNA neandertaliano. I cromosomi sessuali potrebbero infatti essere molto importanti per comprendere le suggerite incompatibilità genetiche e la ridotta fertilità degli ibridi maschi, ipotesi coerente anche con l’assenza, nelle popolazioni umane attuali, di cromosomi Y di origine neandertaliana (ne avevamo parlato nell’articolo sul cromosoma Y neandertaliano perduto).

Parlare di Neanderthal, sapiens ed esseri umani moderni e arcaici è quindi utile per cercare di chiarire il contesto di cui parliamo, ma i genomi mostrano quanto i confini tra queste categorie siano stati permeabili. Il nostro genoma assomiglia quindi a un testo in cui a volte intere pagine, a volte singole righe, provenienti da storie differenti sono state mescolate. Non sempre apprezziamo la diversità umana e la capacità delle popolazioni di incontrarsi e mescolarsi, ma il nostro stesso genoma ci ricorda quanto proprio queste mescolanze abbiano contribuito a costruire la storia e la diversità della nostra specie.

Riferimento:

Pfennig A., Lachance J. (2026) Limited Selection on Neanderthal DNA in 30,780 Recently Admixed Genomes with African-like Ancestry. Molecular Biology and Evolution, 43, msag136. DOI: 10.1093/molbev/msag136.

Immagine: Werner Ustorf, CC BY-SA 2.0, via Wikimedia Commons