Ci sono date che segnano un punto di non ritorno nella ricerca scientifica. È stato così per il 26 giugno 2000, quando venne annunciato che era stata completata la prima bozza del genoma umano e penso che sarà così anche per l’8 settembre 2026, data in cui Google DeepMind ha lanciato AlphaGenome Atlas. Come raccontato dal giornalista scientifico Ewen Callaway su Nature, non stiamo infatti parlando della presentazione di un nuovo modello di AI utilizzabile per fare ricerca in genetica, quanto del fatto che DeepMind ha usato AlphaGenome per costruire un vero e proprio catalogo delle conseguenze molecolari di tutte le possibili mutazioni di una singola base del genoma umano.

I nove miliardi di esperimenti in silico di AlphaGenome Atlas

Il genoma umano è composto da circa tre miliardi di nucleotidi. In ogni posizione, il nucleotide presente può teoricamente essere sostituito con uno degli altri tre. Questo significa che nel nostro genoma potremmo avere nove miliardi di possibili varianti a singolo nucleotide. Che effetto avranno queste mutazioni? Una risposta precisa si può avere solo in laboratorio, ma talvolta può essere complesso orientare in modo corretto il lavoro per comprendere le conseguenze delle mutazioni osservate.

DeepMind ha fatto qualcosa di apparentemente molto semplice: ha condotto nove miliardi di esperimenti virtuali in cui per ciascuna possibile mutazione ha chiesto ad AlphaGenome di prevederne gli effetti molecolari. Il risultato? Grazie ad AlphaGenome Atlas, i ricercatori possono oggi accedere ad un database con circa 1 petabyte di dati (avete letto bene, 1 milione di GB) in cui è stata fatta una stima dei possibili effetti di ogni possibile mutazione rispetto alla sequenza del genoma umano di riferimento GRCh38. Attenzione, non delle mutazioni già identificate, ma di qualunque mutazione che potrebbe avvenire nel nostro genoma.

Ricorrendo ad AlphaGenome Atlas non serve più far “calcolare” gli effetti possibili delle varianti di interesse, perché è già stato fatto tutto e, come avviene in una sorta di paese delle meraviglie virtuali: basta chiedere! Ma non finisce qui: oltre ai nove miliardi di sostituzioni, Atlas comprende anche più di 100 milioni di piccole inserzioni e delezioni osservate nei genomi umani, di cui sono stati calcolati gli effetti.

AlphaGenome Atlas ovviamente non dice che cosa accadrà realmente a una persona che possiede una certa variante, ma produce previsioni molecolari sulla base della sequenza e del contesto genomico. Non stiamo parlando di un modello che sostituisce gli esperimenti, i trial clinici o la caratterizzazione molecolare, ma di uno strumento molto potente per selezionare ipotesi e stabilire priorità da verificare in laboratorio.

Come funziona AlphaGenome Atlas

Per rendere interpretabile questa enorme quantità di dati, DeepMind ha introdotto l’AlphaGenome Variant Impact score (AVI), che è un singolo punteggio che cerca di riassumere quanto una variante possa avere o meno un forte effetto biologico. In un certo senso, potremmo dire che il compito dell’AVI è indicare quali varianti meritino maggiore attenzione. Non è però presente solo un indice di rilevanza o, se preferite, di gravità dell’impatto delle singole variazioni, perché AlphaGenome Atlas permette di risalire alle componenti che contribuiscono al punteggio, indicando per esempio se il possibile effetto riguarda l’espressione genica, la presenza di forme differenti di maturazione dei trascritti (splicing), l’accessibilità alla cromatina o altri processi. Questo permette quasi subito di distinguere, se l’ambito di interesse è la patologia, varianti patogenetiche da mutazioni che possono essere considerate innocue. Un esempio riportato da Nature riguarda un gruppo del Broad Institute, che ha utilizzato queste informazioni per dare priorità a una variante non codificante come possibile causa di una grave forma di epilessia.

C’è poi un secondo uso, forse ancora più interessante dal punto di vista della ricerca di base. Solo circa il 2% del genoma codifica direttamente per proteine, per cui gran parte delle varianti cade nel restante DNA non codificante, dove è molto più difficile capire che cosa faccia una determinata mutazione. In queste regioni possono trovarsi enhancer e altri elementi regolativi che possono avere effetti anche significativi sui livelli di attivazione di geni. Grazie ad AlphaGenome Atlas, i ricercatori possono sapere dove sono questi motivi regolativi e quali conseguenze potrebbe avere una loro specifica mutazione.

Nel corso dell’ultimo decennio sono diventati sempre più frequenti gli studi di associazione che hanno portato ad associare migliaia di polimorfismi a malattie e caratteri complessi, come ad esempio la personalità (qui un commento da Radio3Scienza). L’associazione statistica non coincide però con l’identificazione del meccanismo biologico o anche solo con una possibile previsione delle conseguenze. È esattamente nel passaggio dall’associazione alla possibile funzione che AlphaGenome Atlas diventa utile. Il modello consente infatti di confrontare le conseguenze previste dei diversi alleli attraverso migliaia di misure funzionali e centinaia di cellule e tessuti. Una variante associata a una malattia potrebbe, ad esempio, non modificare alcuna proteina, ma creare un sito di splicing anomalo, rendere meno efficiente un elemento regolativo oppure alterare il sito di legame di un fattore di trascrizione in un determinato tipo cellulare.

È chiaro che le applicazioni mediche sono immediate, ma non saranno le uniche. Ad esempio, ogni volta che la paleogenomica identifica una variante neandertaliana, denisoviana o specifica di Homo sapiens arcaici (ne abbiamo parlato, ad esempio, qui e qui), grazie ad AlphaGenome Atlas sarà possibile ipotizzarne l’effetto e modellizzare quello che potrebbe accadere per poi trasformare queste previsioni in ipotesi da verificare sperimentalmente.

Un catalogo che “profuma” di evoluzione

La biologia evoluzionistica non è soltanto uno degli ambiti in cui i dati di AlphaGenome Atlas potranno trovare applicazione, perchè l’evoluzione è parte della stessa “anima” (permettendomi il lusso di usare questo termine) di questo catalogo. L’indice AVI incorpora infatti due aspetti legati all’evoluzione. Il primo riguarda quanto una posizione del genoma si è conservata nel corso dell’evoluzione: se un nucleotide è rimasto fortemente invariato in molti vertebrati, una sua variazione tenderà a essere considerata più rilevante. Il secondo aspetto riguarda invece la genetica di popolazione, perché nel calcolo del punteggio AVI gli autori hanno usato la frequenza delle varianti nelle popolazioni umane come indicatore indiretto del loro possibile impatto, assumendo che le varianti comuni siano, in media, più tollerate di quelle molto rare. Come è noto, la rarità di una variante può dipendere anche dalla storia demografica e dal caso, ma si tratta di un compromesso che, almeno per ora, appare ragionevole.

A fronte di tante nuove possibilità, anche Atlas presenta limiti perché le combinazioni di più varianti, le alterazioni strutturali più ampie e molti altri tipi di cambiamento rappresentano problemi che ancora oggi non sono così facilmente affrontabili, ma chissà… forse DeepMind sta già lavorando anche a questo e per avere altre risposte non dovremo fare altro che attendere il prossimo aggiornamento.

Riferimenti

Cheng J., Taylor K.R., Nicolaisen L. et al. (2026), AlphaGenome Atlas: in silico mutagenesis of the entire human genome improves prioritization and interpretation of non-coding variants, preprint (in revisione), Google DeepMind.