Storia evolutiva di un tumore

Capirla è clinicamente molto importante, perché i cancri localizzati sono più facilmente trattabili di quelli invasivi o metastatici. Sfortunatamente, però, poco sappiamo di come essi evolvano. La cellula di cui parliamo ha subito una vera e propria trasformazione ed ora si chiama “tumorale” o maligna. Da questo momento in poi, il tumore che si origina inizia espandersi man mano che


Capirla è clinicamente molto importante, perché i cancri localizzati sono più facilmente trattabili di quelli invasivi o metastatici. Sfortunatamente, però, poco sappiamo di come essi evolvano.

La cellula di cui parliamo ha subito una vera e propria trasformazione ed ora si chiama “tumorale” o maligna. Da questo momento in poi, il tumore che si origina inizia espandersi man mano che nuove cellule nascono clonalmente dalla cellula iniziale. Durante il suo dilagare nell’organismo, il cancro incontra via via nuovi microambienti. Le cellule che lo compongono devono essere adattate alle diverse realtà che incontrano: occorre quindi che nuove mutazioni si accumulino e vengano selezionate sequenzialmente, se conferiscono vantaggio adattativo a queste cellule nei diversi microambienti. Queste mutazioni sono dette “driver”, perché spingono verso la trasformazione. Un’evoluzione di questo tipo è detta “clonale”, dal momento che ogni cellula è clone della cellula maligna iniziale. Questa è l’ipotesi più intuitiva, non trovate?

Un recente studio ha però messo in discussione questo modello così logico. Sembra infatti che le metastasi presentino solo poche mutazioni in più rispetto ai cancri primari (circa il 3%). Per di più i geni mutati non hanno neppure chiari ruoli metastatizzanti.

Bisogna quindi reinventare la storia delle piccole cellule. E’ forse possibile che la capacità di invasione o metastatizzazione sia insita nel tumore fin dalle origini, senza che occorra ulteriore evoluzione clonale? In questo caso le differenze fenotipiche tra i tumori si svilupperebbero per plasticità.

Come scegliere quale storia è più probabile? L’idea è venuta ad un gruppo di ricercatori inglesi e americani. Tra i due modelli esposti varia notevolmente l’efficienza di selezione: valutando questa forza è quindi possibile valutare le ipotesi. I risultati sono stati recentemente pubblicati su PLoS ONE.

Facile a dirsi, ma a farsi… misurare la selezione non è infatti cosa semplice! Questa forza ha però un particolare effetto detto “scopa selettiva”: produce un “collo di bottiglia” ovvero una riduzione della variabilità. Da qui l’idea di misurare la selezione indirettamente: monitorando i cambiamenti di specifiche sequenze che non vengono direttamente selezionate, ma sono “trasportate” dalle sequenze nei paraggi. Questo meccanismo è chiamato, non a caso, “auto-stop”. I ricercatori hanno scelto come autostoppista la metilazione del DNA e hanno osservato piccole popolazioni di cellule, perché qui la fissazione delle mutazioni è più rapida.

Sembra così che la selezione sia in realtà una forza debole, che manca dell’abilità minima per “spazzare” anche cellule molto vicine (tra le quali c’è quindi maggior competizione). Si nota però un’elevata variabilità tra cellule che compongono un singolo tumore. Un attimo… ma questa osservazione non è in contraddizione con l’effetto “collo di bottiglia”? In realtà si può ipotizzare un altro fenomeno, detto “Muller’s Ratchet”, tipico delle specie asessuate, caratterizzato da un declino di fitness. Per le nostre celluline significa che alcune (poche, purtroppo!) si estinguono.

La storia della nostra nemica cellula sembra quindi questa: non è lei a sopravvivere perché ha acquisito maggior fitness per evoluzione clonale, ma piuttosto sono le sue sorelle a morire perché in qualche modo perdono una capacità che tutte possedevano fin dall’inizio. Si spiegherebbe così anche perché la crescita tumorale decresca progressivamente nel tempo.

Insomma… una serpe in seno fin dall’inizio, questa cellula tumorale!

Ilaria Panzeri

Riferimenti
Siegmund K. D., Marjoram P., Tavare’ S., Shibata D . High DNA Methylation Pattern Intratumoral Diversity Implies Weak Selection in Many Human Colorectal Cancers. PLoS ONE, 6: e21657 (2011).

Immagine: da http://sciencephoto.com