Uno studio condotto da un’equipe internazionale e pubblicato su Nature Immunology, è il primo lavoro che descrive una singola variante genica proveniente da una specie umana estinta, che potrebbe essere stata vantaggiosa per l’evoluzione del sistema immunitario moderno influenzandone la funzionalità. I risultati mostrano che gli esseri umani moderni hanno acquisito questa variante dagli antichi  Denisova, un gruppo di ominini strettamente imparentato con i Neanderthal e con l’uomo moderno (Pikaia ne ha parlato, ad esempio, qui e qui). Il gene in questione, denominato TNFAIP3, codifica per una proteina denominata A20, proteina chiave nella modulazione della riposta immunitaria.

In generale, la risposta immunitaria è un delicato equilibrio tra resistenza e tolleranza microbica, due principali strategie messe in atto per sopravvivere alle infezioni. La resistenza microbica comporta risposte immunitarie innate e adattative che prevengono, riducono o eliminano l’infezione, causando spesso danni collaterali ai tessuti ospiti. Studi condotti su piante e animali hanno dimostrato che in alcune circostanze può essere più efficiente per un ospite tollerare i microbi anziché opporre estrema resistenza. La proteina A20, agisce modulando la resistenza microbica cioè riducendo quelle che potrebbero essere risposte immunitarie eccessive. Infatti, mutazioni riguardanti il gene TNFAIP3 che determinano il malfunzionamento o addirittura la completa inattività di A20, sono coinvolte nelle principali malattie di origine autoimmune oggi conosciute, come il Lupus o le forme gravi di artrite reumatoide.

A partire dall’analisi dell’intero genoma di 85 famiglie di Sidney, in Australia, gli autori hanno scoperto che la maggioranza degli individui della coorte erano portatori di un allele mutante del gene TNFAIP3 caratterizzato dall’aplotipo denominato T108A;I207L. In aggiunta, tutti gli individui portatori di questo allele, erano inaspettatamente sani. Era già noto che a differenza degli individui provenienti dall’Eurasia e dall’Africa, le popolazioni dell’Oceania e delle Isole del sud-est asiatico hanno ereditato fino al cinque per cento del loro genoma dagli antichi Denisova. I risultati provenienti da una precedente analisi del genoma estratto dalla falange appartenente ad un individuo Denisova, rinvenuta nella cava di Altai, in Siberia, hanno infatti confermato la presenza dell’allele T108A;I207L. Tale variante genica, risulta assente nel genoma estratto dai resti dei  Neanderthal che avevano convissuto nello stesso luogo.

I ricercatori hanno poi cercato di tracciare la distribuzione di questo allele mutato a livello globale, analizzando un set di dati proveniente dal Simons Genome Diversity Project, un database contenente l’analisi genomica di trecento individui in rappresentanza di 142 popolazioni diverse, scoprendo che l’allele T108A;I207L, identificato nelle famiglie di Sydney era assente dalla maggior parte delle popolazioni, ma comune nelle popolazioni indigene ad est della Wallace Line, la linea oceanica situata tra Bali e Lombok che viene utilizzata per definire la fauna asiatica ad ovest dalla fauna australiana ad est, quindi presente nelle persone di tutta l’Oceania, comprese le popolazioni con origini indigene australiane, melanesiane, maori e polinesiane. 

Il fatto che questa variante rara sia stata conservata e selezionata positivamente, significa che probabilmente determina un vantaggio per il nostro sistema immunitario. Per verificare quale fosse l’effetto di questo gene mutato, gli scienziati lo hanno replicato nel modello animale murino, scoprendo che la risposta immunitaria dei topi portatori di T108A;I207L era più efficace e potente rispetto al fenotipo selvatico, quando esposti a un ceppo patogeno di Coxsackievirus, un enterovirus piuttosto aggressivo. In più, nei topi portatori del gene mutante, i segni dell’infiammazione spontanea tipica degli individui affetti da gravi malattie autoimmuni, erano praticamente assenti.

Sebbene precedenti ricerche abbiano documentato varianti genetiche di specie umane estinte che sembrano aver determinato un vantaggio in alcune popolazioni, nessuna di queste è stata in grado di definire quali di queste varianti fossero realmente funzionali. Il caso della variante T108A;I207L del gene TNFAIP3 scoperta e descritta in questo studio, è il primo che individua una variante funzionale proveniente dai nostri antenati ominini in grado di determinare un vantaggio nel sistema immunitario dell’uomo moderno.


Riferimenti:
Nathan W. Zannith et Al., Denisovan, modern human and mouse TNFAIP3 alleles tune A20 phosphorylation and immunity, Nature Immunology volume 20, pages1299–1310 (2019)

Credits: Vera Salnitskaya