La storia evolutiva umana è caratterizzata da un graduale aumento delle dimensioni del cervello rispetto a quelle del corpo. Di fondamentale importanza per le funzioni cognitive che caratterizzano la nostra specie è stato lo sviluppo di una ampia neocorteccia cerebrale, di superficie circa quattro volte superiore rispetto a quella di altri primati come scimpanzé e gorilla.

Si stima che, più di due milioni di anni fa, in media il volume cerebrale degli australopitechi e di Homo habilis fosse di circa 0,5 litri, poco maggiore di quello degli scimpanzé attuali. Nel corso del tempo il volume è triplicato, come notiamo sia negli estinti Neanderthal sia nella nostra specie, dove in media occupa 1,4 litri.

Le precise cause evolutive alla base dell’espansione del volume cerebrale umano restano poco conosciute, e diversi sono i meccanismi ipotizzati (Pikaia ne ha parlato qui). Molteplici sono i geni che, allo stato attuale delle conoscenze, si presume abbiano contribuito al processo, e tra questi un ruolo fondamentale sembrano avere avuto le copie del gene NOTCH2NL, che si ritrovano solo nelle specie umane.

Wieland Huttner, neurobiologo dell’Istituto Max Planck di Biologia Cellulare Molecolare e Genetica a Dresda, Germania, e il suo team riportano in un articolo pubblicato su eLife importanti informazioni al riguardo del gene umano NOTCH2NL, attivo nelle cellule cerebrali fetali. Inserendo il gene NOTCH2NL umano in cellule di tessuto cerebrale embrionale murino, si nota un ritardo nelle fasi iniziali del processo di neurogenesi. Conseguenza è, in un primo momento, lo sviluppo di un numero maggiore di cellule staminali a cui può seguire, al termine dello sviluppo, un incremento del numero di cellule specializzate del tessuto.

Due diversi articoli recentemente pubblicati su Cell riportano risultati di ulteriori studi sul gene NOTCH2NL, che si rivela non essere un gene singolo ma ben quattro geni molto simili tra di loro, paraloghi in quanto discendenti di un antico gene che si è moltiplicato e mutato nel corso dell’evoluzione.

Nel primo articolo David Haussler, bioinformatico dell’Università della California, Santa Cruz, e i suoi colleghi puntano il loro interesse su NOTCH2NL in seguito all’analisi dello sviluppo di organoidi di cervello di macaco dove, come si osserva in tutti i primati non umani, il gene risulta non essere presente. Indice che il gene può essere responsabile di alcune delle caratteristiche tipicamente umane.

Confrontando le sequenze nucleotidiche di NOTCH2NL con il genoma degli altri primati è possibile ricostruire la storia evolutiva del gene. In un periodo compreso tra 14 e 8 milioni di anni fa una parte di un gene ancestrale, NOTCH2, che svolge negli animali un ruolo di controllo della proliferazione e dello sviluppo cellulare, è stata duplicata per errore, negli antenati comuni di scimpanzé, gorilla e umani (Homininae).

La copia incompleta del gene non era funzionale, e se ne trovano tracce nel genoma di gorilla e scimpanzé. In un periodo compreso tra 3 e 4 milioni di anni fa, negli antenati degli umani, prima o durante le prime fasi dell’espansione del volume cerebrale, per ricombinazione un altro pezzo di NOTCH2 fu inserito nella copia, producendo il gene NOTCH2NL funzionale. Successive duplicazioni e ricombinazioni geniche hanno prodotto altre tre copie del gene nella linea evolutiva che ha portato agli esseri umani. In totale quattro versioni tra loro molti simili di NOTCH2NL sono localizzate nel genoma umano, tre attive localizzate ad una estremità del cromosoma 1 (NOTCH2NLA, NOTCH2NLB e NOTCH2NLC) e una, molto probabilmente inattiva, nell’estremità opposta (NOTCH2NLR).


 Ricostruzione dell’evoluzione dei geni paraloghi NOTCH2NL

Le copie geniche sono uno strumento potente e più volte osservato in momenti fondamentali dell’evoluzione degli organismi. Permettono, ad esempio, modifiche nel livello di espressione, o che una copia continui il suo lavoro mentre le altre possano acquisire nuove funzioni. Le tre copie paraloghe attive del gene sono altamente espresse nelle cellule della glia radiale, il principale tipo cellulare staminale nel sistema nervoso in via di sviluppo, capace di generare sia neuroni sia alcuni tipi di cellule gliali.

L’espressione dei geni NOTCH2NL in organoidi cerebrali di topi rallenta il processo di differenziazione in neuroni corticali nelle staminali in divisione, con risultato di aumentarne il numero finale, a conferma di quanto precedentemente osservato. Per esplorare il ruolo funzionale dei geni in organoidi umani, è stata operata una loro delezione, utilizzando il metodo CRISPR/Cas9. In questo caso si osserva che i neuroni corticali si differenziano precocemente e la loro quantità risulta inferiore rispetto agli organoidi senza delezioni.

Il secondo studio pubblicato indaga la funzione delle proteine codificate da NOTCH2NL. Queste proteine bloccano in un punto chiave la trasmissione del segnale responsabile del termine della divisione cellulare e dell’inizio della differenziazione delle cellule staminali, come descritto nell’articolo realizzato da un gruppo di genetisti, guidato da Vanderhaeghen dell’Université Libre de Bruxelles.  

Possiamo quindi ipotizzare che durante lo sviluppo embrionale, la presenza dei tre geni paraloghi sia tra le cause dell’espansione del cervello osservata sia nei Neanderthal che nella nostra specie. I geni risultano presenti anche nelle sequenze del DNA dell’Uomo di Denisova, di cui non conosciamo le precise caratteristiche fisiche.

L’identificazione di nuovi geni coinvolti nello sviluppo del cervello umano è fondamentale per la comprensione di molti importanti disturbi neurologici. I tre geni paraloghi attivi sono localizzati nell’area 1q21.1, una regione del cromosoma 1, molto complessa da mappare, soggetta ad una alta instabilità data l’elevata frequenza di processi di duplicazione o delezione di sequenze nucleotidiche osservata. Molti dei geni presenti in questa regione sono implicati nella genesi dei disturbi dello spettro autistico, della schizofrenia e in altre sindromi che producono ritardo dello sviluppo.

Pertanto, se l’emergere di geni specifici per l’uomo può aver contribuito alla rapida evoluzione della neocorteccia, potrebbe esserci anche un rovescio della medaglia, una maggiore probabilità di sviluppare neuropatologie. Infatti, in alcuni casi di microcefalia umana alcuni ricercatori hanno osservato la delezione di almeno uno dei geni NOTCH2NL paraloghi funzionali, mentre in casi di macrocefalia duplicazioni a carico dello stesso gene. Diversi pazienti affetti da autismo presentano delezioni o duplicazioni dei geni considerati, o in regioni a questi prossimali.

Nonostante i possibili effetti negativi, è molto probabile che questi geni duplicati abbiano giocato un ruolo importante nel processo di espansione della corteccia cerebrale della nostra specie e dei nostri parenti più prossimi. Conferme, nonché dettagli sull’interazione con gli altri fattori responsabili del cambiamento evolutivo, saranno oggetto di futuri studi.


Riferimenti:

Florio et al. Evolution and cell-type specificity of human-specific genes preferentially expressed in progenitors of fetal neocortex. eLife 2018;7:e32332

Fiddes et al. Human-Specific NOTCH2NL Genes Affect Notch Signaling and Cortical Neurogenesis. Cell, Volume 173, Issue 6, p1356–1369.e22, 31 May 2018

Suzuki et al. Human-Specific NOTCH2NL Genes Expand Cortical Neurogenesis through Delta/Notch Regulation. Cell, Volume 173, Issue 6, p1370–1384.e16, 31 May 2018

Immagine: Todd Preuss, Yerkes Primate Research Center) (CC BY 2.5), via Wikimedia Commons