“Il DNA porta a RNA che porta a proteina” è un principio fondamentale della biologia molecolare. Il processo di espressione genica, cioè la produzione di RNA a partire da una specifica sequenza di DNA, è finemente regolato a diversi livelli. Lo stesso DNA può subire una modificazione chimica reversibile – chiamata metilazione – in grado di influenzare l’espressione genica.

Gli scienziati dell’EMBL di Roma, in collaborazione con Tim Bestor della Columbia University di New York e John Edwards della Washington University di St. Louis, Missouri, sono riusciti per la prima volta a dimostrare con quale meccanismo la metilazione del DNA istruisce le cellule a reprimere intere parti del loro genoma assemblando complessi di proteine inibitorie. Il loro lavoro è stato pubblicato su Proceedings of the National Academy of Sciences (PNAS).

La metilazione del DNA, per quanto ad oggi noto, è l’unica modifica epigenetica che viene ereditata quando le cellule si dividono. La metilazione, dunque, è come un marchio sul DNA in grado di inattivare i geni in base alla loro origine parentale. La metilazione è anche alla base del meccanismo di difesa cellulare contro i trasposoni – piccole sequenze di DNA “parassita” che si muovono all’interno del genoma e ne minacciano l’integrità. Attraverso la metilazione, l’espressione dei trasposoni viene infatti repressa.

Nonostante quattro decenni di ricerca, il meccanismo preciso con cui la metilazione del DNA reprime l’espressione genica è rimasto sconosciuto. Gli scienziati del gruppo di Matthieu Boulard, Group Leader dell’EMBL di Roma, hanno scoperto che il fattore essenziale perché i geni metilati siano repressi è la proteina TRIM28 – un fattore di inibizione dell’espressione genica che era noto ma che non era mai stato collegato alla metilazione del DNA. Tuttavia, TRIM28 non interagisce direttamente con il DNA, e dunque altre proteine devono essere coinvolte in questo processo.

Utilizzando una combinazione di analisi genetiche e biochimiche i ricercatori hanno dimostrato che la metilazione del DNA porta TRIM28 a legare l’enzima OGT, il quale a sua volta modifica altre proteine aggiungendo molecole di zucchero (un processo noto come glicosilazione). Gli stessi ricercatori hanno poi dimostrato che la glicosilazione di specifiche proteine legate al DNA impedisce l’espressione dei geni metilati.

“Il nostro studio rivela che la glicosilazione delle proteine svolge un ruolo centrale nella metilazione del DNA, svelando così il meccanismo alla base della modificazione epigenetica più studiata”, spiega Matthieu Boulard,

La prima evidenza che la glicosilazione svolge una funzione importante nella regolazione dei geni era venuta da un altro studio dell’EMBL, che aveva dimostrato come la glicosilazione reprime alcuni geni durante lo sviluppo embrionale nel moscerino della frutta Drosophila. Tuttavia, la repressione genica in questo caso non coinvolge la metilazione del DNA.

“Abbiamo dimostrato – spiega Boulard – che la metilazione del DNA nei mammiferi induce la repressione dei geni attivando un processo che induce la glicosilazione dei fattori regolatori. Questi risultati affrontano una delle questioni fondamentali nel campo dell’epigenetica, e cioè quale sia la natura dei meccanismi che portano alla repressione dei promotori metilati”.

Tratto da EMBL News


Riferimenti:
M. Boulard et al. PNAS, 09 Giugno 2020. Methylation-directed glycosylation of chromatin factors represses retrotransposon promoters. DOI: https://doi.org/10.1073/pnas.1912074117

Immagine: Christoph Bock, Max Planck Institute for Informatics / CC BY-SA, via Wikimedia Commons